中药注射剂致死亡68例文献分析(一)

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【关键词】 中药注射剂；药源性死亡；药物不良反应

随着中药注射剂临床应用的日益广泛,有关其不良反应甚至死亡的病例报道有逐渐增多的趋势,严重影响患者的用药安全。笔者对中药注射剂致死的病例报道68例进行汇总分析,旨在揭示其致死的主要原因和特点,提出防治措施,提高医护人员和制药部门对中药注射剂安全性的重视。　　

1 资料与方法

　利用《中国期刊全文数据库》并辅以人工检索,查阅国内公共发行的医药期刊有关中药注射剂致死的病例报道。下述情况不在统计范围：①动物性来源的注射剂；②中草药活性成分经结构修饰所得的半合成品；③用药方法、发病情况、抢救过程等交代不清的报道。剔除同一病例的重复报道,不包括相关的文献综述,共查阅到符合标准的相关文献61篇,计68例。其中男38例,女28例,无性别记载2例。年龄最小2.5岁,最大84岁。其中20岁以下13例,21～59岁30例,60岁以上25例。共涉及20种药物,见表1。表1 引起死亡的中药注射剂分布情况（略）注：a为清热解毒类,总计44例；b为活血化瘀类,总计24例

2 分析与讨论　2.1 死亡原因　　68例中死于过敏性休克45例；严重溶血与肾功能衰竭或DIC 10例；发病急骤,1～2 min内迅速出现呼吸心跳骤停而猝死2例；诱发心肌梗死发作致死2例；严重血小板减少,终因呼吸、循环衰竭而死亡3例；因特异质反应致寒战、高热、抽搐,最后因循环衰竭而死亡1例；过敏致急性肾功能衰竭、严重心律失常、重症哮喘、药物性肺炎、大疱性表皮松解型药疹各1例。另外,在死亡68例报道中,14例作尸体解剖,进一步明确为药物性致死；5例对肇事药液作热原和细菌学检查,均未有异常发现。

　　2.2 发病潜伏期与死亡时间

　　68例中属首次用药49例,其中致死性反应发生于用药5 min内21例,6～20 min者14例,30 min后14例；16例致死性反应发生于连续用药的2～26 d；3例以往曾用肇事药物因皮疹、胸闷、气喘、畏寒、发热等反应而停药,而在该次用药后5～30 min因过敏性休克、严重哮喘或溶血而死亡。除猝死病例外,自发病到死亡的时间即抢救时间在5 min～6 d不等,个别病例报道记载不详。所以,应加强防范意识,用药后宜观察20～30 min,尤其对首次用药者,不放过任何异常变化,一经发现,立即停药,通知医生,采取积极措施,并做好记录。

　　2.3 过敏史与过敏性死亡

　　68例中13例有药物、食物过敏史(以青霉素、磺胺药过敏史为主,个别报道未注明过敏物质),12例明确为无过敏史,5例记载为“过敏史不详”,其余38例(55.90%)在死亡病例报道中未提及过敏史。过敏性体质的患者用药后发生过敏反应甚至休克的倾向性大,血细胞破坏、哮喘、猝死显然也与过敏性体质密切相关。因过敏性休克、严重溶血与肾衰以及血小板减少、哮喘、严重药疹等致死者达63例,占绝大多数(92.60%)。可见,过敏是中药注射剂致死的最主要原因。

　　过敏反应是中药注射剂最常见的不良反应,同时也是致死的最主要原因,且在药物过敏患者中,有半数兼有多种药物过敏史[1]。故用药前仔细询问过敏史,包括药物、食物过敏史及过敏性疾病史,对防止严重过敏事件的发生意义重大。然而,本文中半数以上患者的过敏史在病例报道中未提及(并不意味着均无过敏史),说明医护人员对过敏史询问和记录的重视程度不够,或病例报道的质量有待提高。笔者建议,对过敏史阳性患者,用药前(尤其是过敏报道率较高的药物)宜做药物过敏试验。如一对青霉素过敏的冠心病患者,复方丹参皮试阳性,从而避免了过敏的发生[2]。值得注意的是,有3例对肇事药物有过敏史,因再次使用而致死。故对拟用药过敏者应禁用。

　　2.4 肇事药物排序与成分

　　本文涉及到的20种中药注射剂,居前6位的是葛根素、双黄连、复方丹参、清开灵、柴胡、鱼腥草注射剂,计42例,占61.8%。药物在人群中的使用性因素及药物本身毒性或致敏性的大小共同影响其致死率。
近年来,关于中药注射剂用药状况动态分析的报道较多,双黄连、清开灵、葛根素、复方丹参、鱼腥草注射剂等在多数报道中位于前10位。但从20种肇事药物中也可以看出一些特点：①以清热解毒类中药注射剂为主；②复方制剂或化学成分的复杂性；③以静脉给药为主。绿原酸是广泛分布于植物界的次生代谢产物,有抗菌和抗病毒等活性,尤其在金银花、忍冬藤、茵陈、栀子、鱼腥草等清热解毒类中药中含量较高,通常将其作为有效成分的定性或定量指标[3]。而研究表明,绿原酸具有较强的致敏性,不但是常用中药的致敏原因,也可能是食物、花粉、尘埃或霉菌等致敏的重要成分。如双黄连、茵栀黄注射剂等主要成分有绿原酸,清开灵同时含有绿原酸和动物蛋白[3]。上述药物较高的致死报道率,除使用性因素外,也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类中药注射剂中,虽然绿原酸可能不是活性成分,但工艺中有可能未将其除去,如脉络宁、葛根素、刺五加注射剂中均含有少量绿原酸,使其成为过敏的原因之一[4]。严重溶血和血小板减少分别是葛根素[5]、穿琥宁注射剂[6]最严重不良反应,也是致死的主要原因。是自身活性成分所致还是混入制剂中的杂质所致,还有待于进一步研究。我国现已列入国家标准的中药注射剂有109种,属于复方制剂约50种,其所含原料药多数为3～7种,甚至多达12种；且多数中药注射剂生产工艺不尽合理,质量问题较多。所以,精简注射剂的成分,剔除活性低的组分及杂质,强化GMP认证,加强质量控制是降低不良反应、防止药害事件发生的根本措施。

　　2.5 给药方法与剂量

　　给药途径、溶媒、剂量、浓度、滴速、疗程、配伍用药等均与药物不良反应或药害事件的发生有关。68例中静脉注射1例,穴位注射1例,肌内注射8例,其余58例均为静滴给药,多以5%或10%葡萄糖为溶媒,少数为生理盐水,个别报道未提及所用溶媒。几乎所有病例在应用肇事药物前均曾使用其它药物而未出现不良反应。同瓶或同管配伍给药16例,包括复方丹参注射剂加低分子右旋糖酐静滴5例,柴胡注射剂加庆大霉素肌注或加先锋霉素(具体不详)静滴4例,清开灵注射剂与青霉素、庆大霉素混合静滴2例,莪术油注射剂加病毒唑或头孢唑啉静滴2例,双黄连注射剂加青霉素静滴1例,鱼腥草注射剂加头孢噻肟和病毒唑静滴1例,板蓝根注射剂加康宁克通A(激素类药物)穴位注射1例。以药品说明书或《中药注射剂学》(赵新先主编,广东科技出版社,2000年)记载的用药方法为标准,68例中有14例是用药剂量大或药液浓度高,包括双黄连注射剂3例,柴胡注射剂2例,葛根素注射剂2例,川芎嗪、复方丹参、丹参、脉络宁、清开灵、莪术油、鱼腥草注射剂各1例。