2 型糖尿病胰岛素抵抗中医药研究述评(一)
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【摘要】 中医中药治疗糖尿病具有悠久历史，近年来，中医药改善胰岛素抵抗已成为糖尿病研究领域的热点。大量研究表明，中医药主要是通过以下几种途径来改善 T2DM 胰岛素抵抗：①调抑制胰岛素拮抗物质的分泌；②促进糖原合成、抑制糖原分解；③促进外周组织对葡萄糖的利用；④增加胰岛素受体数目，提高其亲和力；⑤提高机体对胰岛素的反应性，促进葡萄糖的降解。中医药在改善胰岛素抵抗的研究领域具有很大的潜力和优势。
【关键词】 胰岛素抵抗；病因；发病机制；中药药理；研究述评
胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）是指胰岛素（Ins）分泌量在正常水平时，胰岛素作用的靶器官、组织（肝脏、肌肉和脂肪组织等）对胰岛素生物效应的反应性降低或丧失而产生的一系列病理和临床表现，即胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的作用受损，胰岛素产生生物效价低于预计正常水平，机体需要超过正常量的胰岛素才能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应。1998 年 Reaven[1] 首次提出的胰岛素抵抗的概念，并指出胰岛素抵抗增加了患糖尿病的危险性，大量研究证明 IR 是 2 型糖尿病的基本发病机制，IR 贯穿于 2 型糖尿病（T2DM）发生、发展的始末[2]。
糖尿病属中医“消渴”范畴，中医药治疗糖尿病早在《黄帝内经》已有论述。研究表明中医药治疗 2 型糖尿病具有明显的降糖作用，既有刺激胰岛β- 细胞内源性 Ins 的分泌，又有胰外作用，有的还影响糖代谢的某一环节。1995 年熊曼琪、朱章志等[ 3] 提出：中医药治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）必须研究胰岛素抵抗。
1 IR 病因及发生机制
2 型糖尿病胰岛素抵抗为一综合病症，其病因与遗传及环境因素有关。是多因素、多环节、复杂的大系统疾病。
1.1 遗传因素
以下三个步骤中任何一个发生问题，均可引起胰岛素抵抗：①β- 细胞产生胰岛素；②血液循环系统运送胰岛素；③靶细胞接受胰岛素并发挥生理作用。
1.1.1 胰岛β- 细胞水平 由于胰岛素基因突变，β- 细胞合成变异胰岛素，或β- 细胞合成的胰岛素原结构发生变化，不能被蛋白酶水解，导致胰岛素生物效价降低或丧失等都可产生胰岛素抵抗。
1.1.2 血液运送水平 血液中胰岛素拮抗物质增加，可引起胰岛素抵抗。如胰高血糖素、T3 、T4 等这些拮抗性物质可以是胰岛素受体抗体，胰岛素受体与其结合后，不能再与胰岛素结合，因而胰岛素不能发挥生理性作用。激素类物质也可对抗胰岛素的作用，如儿茶酚胺均可导致 2 型糖尿病胰岛素抵抗的发生。
1.1.3 靶细胞水平 受体数量减少或受体与胰岛素亲和力降低以及受体的缺陷，均可引起胰岛素抵抗。
1.2 环境因素
主要是高热量、高脂饮食，运动过少导致脂肪过多堆积。长期摄入过多脂质导致血中游离脂肪酸水平增高，脂肪细胞的体积因为储存了大量的脂肪而增大，充满脂肪的脂肪细胞对 Ins 的敏感性降低，从而产生胰岛素抵抗。中心型肥胖，腹腔脂肪组织增加产生的细胞因子及释放的过多 FFA（脂毒性作用） 加重胰岛素信号转导的缺陷；不良的代谢后果，高血糖、高 FFA 进一步使胰岛素抵抗恶化，造成恶性循环。胰岛素抵抗恶化一方面加重β- 细胞的负担，使其代偿性分泌过量的胰岛素的功能衰退，同时β- 细胞本身的胰岛素抵抗日久将导致β- 细胞功能下降，抗细胞凋亡能力减弱，β- 细胞数量减退，终于发展为糖耐量减退、2 型糖尿病。
2 IR 与 2 型糖尿病辨证分型的关系研究
目前比较流行的中医糖尿病分型是《中西医结合糖尿病学》提出的阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚三型。研究表明，IR 与 2 型糖尿病辨证分型有一定的相关性。
郭乃刚等[4]根据 WHO（1999）诊断和分型标准明确诊断 T2DM 病人 97 例。从健康人群中抽取 30 例作为正常对照组。辨证分型为阴虚热盛证 32 例、气阴两虚证 31 例、阴阳两虚证 34 例。采用自身稳态模型评估法（home-ostasis 模型评估；HOMA）计算和比较胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素分泌指数（HOMA-Is）。结果表明：T2DM 病程中胰岛素抵抗持续存在，胰岛 B 细胞功能受损受逐步加重，呈阴虚热盛一气阴两虚一阴阳两虚逐步发展的规律。
周国英等[5]根据，选择 83 例 T2DM 患者，结合临床观察分为：阴虚热盛型 24 例，气阴两虚型 41例，阴阳两虚型 18 例，正常对照组 30 例进行相关指标检测。结果发现：T2DM 中医各证型胰岛素敏感指数均低于正常（P 0.01），其 IR 的程度依证型变化呈阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚逐渐加重；血清肿瘤坏死因子 -α（TNF -α）、甘油三酯（TG）较正常显著升高（P 0.05，P 0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDI-C）以阴阳两虚型下降明显（P 0.01）。（ISI 与病程、TG、TNF -α呈负相关，与 HDI-C 呈正相关。
朱章志等[6]在采用受体微量法测定 57 例 2 型糖尿病患者和 18 例非糖尿病患者红细胞 Ins-R 的变化中观察到：2 型糖尿病患者普遍存在细胞胰岛素受体的缺陷，但不同证型患者红细胞胰岛素受体缺陷的程度不同。阴虚热盛型的红细胞胰岛素的特异结合率和受体数目较非糖尿病患者显著降低，阴阳两虚型的红细胞胰岛素特异结合率和受体数目降低较气阴两虚型更明显，但两型间无明显差异。观察结果提示：2 型糖尿病患者不同证型的红细胞 Ins-R 缺陷有一定的规律性，由阴虚热盛 - 气阴两虚 - 阴阳两虚而演变，受体缺陷可随着虚损加重而逐渐明显。
3 糖尿病胰岛素抵抗的中药药理研究概况
中药组方，方剂由多种单味药组成，单味药中又含有多种成分，决定了中医药治病的多途径、多环节、多靶点、多方面的作用特点。
3.1 单味中药改善 IR 的药理研究
据报道，科研人员对我国中医古籍所记载的治疗消渴病的中药进行了大量的实验研究，发现有降糖作用的药物达 70 余种，改善胰岛素抵抗的药物研究集中在人参、黄连、大黄、月见草油、黄芪、生地黄、番石榴、知母等药物上。
人参：一般认为人参的降糖成分有人参多糖、人参皂甙和人参水提物。王本样报道[7]，人参多糖的降糖作用除了促进糖元分解或抑制乳酸合成肝糖元外，主要是刺激了琥珀酸脱氢酶/细咆色素氧化酶的活性，使糖的有氧氧化作用增强。人参皂甙既可增加肝葡萄糖激酶活性，加速葡萄糖氧化，又增加肝糖原合成，进而降低血糖。人参水提物不仅具有较强刺激胰岛β- 细胞分泌胰岛素的作用，而且可增强葡萄糖对胰岛素的敏感性，抑制肾上腺素引起的小鼠血糖升高，抑制脂肪组织释放游离脂肪酸。周群[8] 报道表明，人参降糖成分水提取物 DPG-l 中分离出的 DPG-3-2 给小鼠静脉注射可增强四氧嘧啶 DM 小鼠血清胰岛素，但其强度没有磺脲类药物大，在DPG-3-2 存在下，胰岛β- 细胞对葡萄糖刺激 Ins 分泌的作用更为敏感。
黄连：黄连的主要成分为小檗碱。小檗碱可抑制丙氨酸为底物的糖原异生、促进糖酵解而产生降糖作用，及改善受体后效应。商从容等[9]采用葡萄糖 - Ins 耐量试验，观察了黄连素对高脂饮食 IR 大鼠模型 Ins 敏感性的影响，结果显示；黄连素能够显著增强大鼠的 Ins 敏感性，其作用强度与二甲双胍相似（P > 0.05），同时还可升高 IR 大鼠的肝糖原含量。