特发性男性不育症的遗传学分析

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1·染色体异常 (1)性染色体异常　性染色体是决定性别的遗传基因载体,性染色体异常可导致性腺发育不全、第二性征异常以及配子发生障碍等临床表现。其中Y染色体包含了许多精子发生和性腺发育相关的关键基因, Y染色体微缺失是男性不育的最常见原因之一,有报道10% ~20%的无精子症患者携带Y染色体缺失。无精子症因子(AZF)位于Y染色体长臂 (Yq11),包括四个无重叠区域(AZFa、AZFb、AZFc、AZFd), 参与调控精子发生,是Y染色体微缺失的好发区域,目前已发现AZF区域内好几个候选基因缺失与无精子或少精子症关系密切,比如USP9Y、RBMY等基因,其中位于AZFc。

但由于通常的AZF 缺失为多基因联合缺失,因而AZF区域的特定基因在精子发生中的具体作用并不是很清楚。最近发现一个1·6MB大小的Y染色体缺失特异出现于男性生精障碍患者,其基因缺失可致男性患者发生不同程度的生精障碍,被命名为“gr/ gr”。 Y染色体微缺失患者可通过辅助生殖技术将这种微缺失传递给其男性后代,因此Y染色体微缺失的检测除了判断男性不育症病因外,对人工辅助生殖技术的应用有重要指导意义。男性X染色体富集着许多精子发生过程中生殖细胞的特异表达基因,比如参与精子鞭毛构成的AKAP4、与精子发生过程中细胞减数分裂密切相关的NXF2和 TEX11、参与精子细胞内基因转录调控的TAF7L以及USP26等基因。

由于男性X染色体为半合子, X染色体连锁的单拷贝基因突变不会象常染色体那样被正常等位基因所掩盖,比如睾丸女性化是一种受X染色体上隐性基因控制的疾患,因男性仅有一条X染色体,只要它带有该基因就将发病,所以常在同一家庭出现多个患者。X染色体与男性不育的关系目前还不十分清楚,有待进一步研究。中国优生与遗传杂志2011年第19卷第八期(2)常染色体异常　常染色体平衡移位为特发性男性不育症患者的常见遗传因素之一。平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中可发生染色体缺失和重复,另外其易位染色体与正常同源染色体配对、交换时可产生多种不平衡配子,如果染色体重组后重复和缺失的片段较大,将导致不育症。

另外男性染色体相互易位携带者的精子发生过程中,第一次减数分裂中期的二倍体交叉图像少于环状图像,精子质量与交叉图像间明显相关,交叉图像少,成熟精子也少Moreauc等还发现染色体D /D易位在精子发生时,随体柄构成的微小短臂不能形成交叉,造成生殖细胞发育异常或死亡,从而导致不育症发生。 Lilford等报道60%特发性男性不育症患者起因于常染色体隐性遗传病。DAZL基因(DAZ-Like基因)位于3 号染色体断臂(3p24),与Y染色体AZFc区域内的DAZ基因序列有83%同源性,他们都是RNA结合蛋白,已发现部分男性不育症患者携带DAZL基因点突变。Kif18a是一个新型驱动蛋白分子,最近,上海交通大学王铸钢教授证实 Kif18a基因在精子发生发育过程中起着不可或缺的重要作用。其功能缺失直接造成细胞分裂过程中纺锤体形成障碍、纺锤丝微管分布及动态紊乱、细胞分裂过程中姐妹染色单体的中板集合异常等,最终导致精子细胞不能正常分裂而走向死亡。

2·精子mtDNA基因突变线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)是胞质中独立的细胞器,是真核生物细胞内的能量转换体系和供能中心, 它产生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)占细胞生命活动所需能量的90%以上,对维持细胞正常功能起重要作用。精子在男性和女性生殖道中泳动将消耗大量能量,利用活性氧或自由基攻击精子胞浆内裸露的mtDNA,可致精子 mtDNA发生氧化损害或病理学突变,从而干扰mtDNA提供足够能量供精子穿过卵子透明带受精,导致不育症发生。许多研究还证明精子mtDNA的基因缺失、突变或多态性与精液异常密切相关。 DNA多聚酶γ(DNA polymerase gamma, POLG)是合成和修复mtDNA的关键酶,位于15号染色体长臂上(15q25),其基因突变将导致精子mtDNA不稳定,从而影响精子能量供应、导致男性不育。

3·其他另外还有多种单基因遗传病以及多基因遗传病与特发性男性不育症有关,比如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 基因的点突变(C677T)可以增加男性不育症易感性。近年来,突飞猛进的细胞分子生物学技术已广泛应用于男性不育领域的研究,正一步步揭开男性不育症的遗传学原因,比如60%的先天性输精管缺如患者可在7号染色体上发现跨膜传递调节基因(CFTR)的突变,然而目前男性不育的研究仍然远远落后与女性生殖研究。随着社会工业的不断发展,男性原因引起不育的比例正逐步升高,这就需要全体男性不育工作者加大对男性不育症遗传学原因的研究力度, 争取让每一位男性都拥有自己的健康孩子。